28 lipca 1942 r. w warszawskim getcie utworzono pierwszą Żydowską Organizację Bojową (ŻOB), którą 15 października 1942 r. rozszerzono o kolejne ugrupowania.
Do pierwszego wystąpienia zbrojnego doszło w getcie 18 stycznia 1943 r., kiedy wkroczyły do niego oddziały niemieckie mające deportować do obozu zagłady w Treblince 8 tys. Żydów. Tym razem jednak Niemcy napotkali zbrojny opór członków ŻOB. W ciągu czterech dni nierównej walki poległo kilkuset Żydów. Naziści wywieźli w tym czasie ok. 4 tys. osób, ale potem akcja została przerwana.
Walki wybuchły na nowo rankiem 19 kwietnia 1943 r., kiedy 850 żołnierzy Waffen-SS uzbrojonych w karabiny maszynowe, miotacze płomieni, działka, wozy pancerne i czołgi wkroczyło na teren getta bramą od strony Nalewek. Zostali oni zaatakowani przez żydowskich powstańców, którzy w pierwszym starciu odnieśli sukces. Po południu tego samego dnia, liczniejsze i lepiej uzbrojone oddziały niemieckie ponownie wkroczyły na teren getta. Dowodził nimi gen. SS Jurgen Stroop
W walkach wzięło udział ok. tysiąca słabo uzbrojonych powstańców. Niemcy przeciwstawili im ponad 2 tys. żołnierzy Wehrmachtu, SS oraz pomocniczych oddziałów ukraińskich, litewskich i łotewskich. Przeciwko powstańcom użyte zostały pojazdy opancerzone oraz artyleria.
Przez blisko miesiąc warszawskie getto prowadziło bój z wojskami niemieckimi. Najcięższe walki toczyły się w rejonie ul. Zamenhoffa i Nalewek oraz na pl. Muranowskim. Niemcy systematycznie posuwali się w głąb getta. Paląc i niszcząc dom po domu zmuszali ludność cywilną do opuszczania bunkrów i schronów.
8 maja Niemcy odkryli i otoczyli ogromny schron przy ul. Miłej 18, w którym znajdowało się kilkuset ludzi, w tym sztab ŻOB i ponad 100 żydowskich bojowników. Na wezwanie Niemców cywile wyszli, natomiast większość powstańców razem z dowódcą Mordechajem Anielewiczem popełniła samobójstwo.
Powstańcy w małych, rozproszonych grupach walczyli do 16 maja 1943 r. Tego dnia gen. Stroop ogłosił koniec akcji pacyfikacyjnej i na znak zwycięstwa rozkazał wysadzić w powietrze Wielką Synagogę na Tłomackiem.
Getto warszawskie zostało zrównane z ziemią. Według raportów gen. Stroopa od 20 kwietnia do 16 maja 1943 r. w wykrytych i zlikwidowanych bunkrach znajdowało się ponad 56 tys. Żydów. Około 6 tys. zginęło na miejscu w walce, na skutek pożarów czy zaczadzenia. 7 tys. Żydów naziści zamordowali na terenie getta, tyle samo wysłano do Treblinki. Pozostała grupa ok. 36 tys. została wysłana do innych obozów, przede wszystkim do Auschwitz i Majdanka.
Starty niemieckie wynieść miały według tych samych raportów kilkunastu zabitych i kilkudziesięciu rannych. Źródła żydowskie i polskie podają, że były one kilkakrotnie wyższe.
Spośród żołnierzy ŻOB powstanie w getcie przeżyło kilkudziesięciu. Większość z nich jednak nie doczekała końca wojny, zginęli walcząc w oddziałach partyzanckich, w Powstaniu Warszawskim lub zostali wydani Niemcom. Wojnę przeżyło tylko kilku, w tym dwaj członkowie dowództwa ŻOB – Icchak Cukierman i Marek Edelman. W walkach na terenie getta śmierć ponieśli także niemal wszyscy żołnierze ŻZW.
Powstanie w warszawskim getcie rozbudziło wolę walki w innych ośrodkach. Do wystąpień zbrojnych, jednak na dużo mniejszą skalę, doszło m. in. w gettach w Białymstoku, Będzinie, Częstochowie i Wilnie.